Monitoring und Management klinischer Studien

2.5 Studienmedikation 2.5.1 Grundsätzliches Bei der in klinischen Prüfungen verwendeten Medikation (Prüfpräparat) kann es sich um zugelassene (z. B. bei Phase-IV-Prüfungen oder bei den verwendeten Vergleichspräparaten) und nicht zugelassene Präparate han- deln. Unabhängig davon ist die zur Verwendung in einer klinischen Stu- die vorgesehene Medikation als solche zu kennzeichnen. der Verbleib der Studienmedikation muss von der Bestellung bis zur Rücknahme und Ver- nichtung, auch der leeren Behältnisse und Medikationsreste, lückenlos dokumentiert werden (drug Accountability). der Monitor ist für die Wahrnehmung dieser Aufgabe verantwortlich. Zur Standardisierung und Erleichterung dieses komplexen Vorgangs sollte eine SoP existieren, die die notwendigen Arbeitsabläufe regelt. 2.5.2 Design der Studienmedikation das design der Studienmedikation umfasst sowohl die Aufmachung der eigentlichen Prüfsubstanz wie auch die Verpackung. Von Bedeutung ist die Handhabbarkeit der Medikation durch Arzt und Patient. 2.5.3 Produktion der Studienmedikation die Produktion der Studienmedikation ist ein zeitkritischer Schritt. da die Produktion der Medikation durch logistische Probleme wie Verblin- dung, besondere Verpackungsanforderungen und die Notwendigkeit z. B. von „Matching Placebos“ zeitaufwendig sein kann, ist sie ein potenti- eller Faktor für einen verzögerten Studienstart. Insbesondere wenn Matching Placebos zu Marktpräparaten notwendig sind, ist es oft schwie- rig, sie selbst herzustellen. Es können besondere Werkzeuge notwendig werden, oder auf der Handelsware finden sich geschützte Aufdrucke (auf der tablette/Kapsel), die nicht nachgeahmt werden dürfen. Werden die Placebos beim originalhersteller der Handelsware bestellt, kann es – so lehrt die Erfahrung – zu lieferschwierigkeiten kommen. Aus all diesen Gründen ist es notwendig, den Bereich Produktion in einem sehr frühen Planungsstadium der Studie einzubeziehen, um z. B. zeitintensive Bestell- vorgänge (auch im Hinblick auf Packmittel) frühzeitig initiieren zu kön- nen. Möglicherweise ist die eigene Produktion auch ausgelastet, so dass für die Prüfmusterherstellung ein Auftragsinstitut gesucht werden muss. 87 die Identifizierung, Vertragserstellung und der Aufbau der Kooperation bedeuten ebenfalls Zeitverlust. Auch strategische oder technische Gründe können für ein outsourcing der Prüfmusterherstellung sprechen. 2.5.4 Etikettierung Nach § 5 GCP-V muss die Kennzeichnung von Prüfpräparaten „den Schutz der betroffenen Personen und die Rückverfolgbarkeit sicherstel- len, die Identifizierung des Arzneimittels und der Prüfung ermöglichen und eine ordnungsgemässe Verwendung des Arzneimittels gewährleis- ten.“ die Etikettierung muss das Arzneimittel bezeichnen und die dar- reichungsform sowie die Art der Anwendung (z. B. zur Infusion) be- schreiben. da im Falle einer doppelblind verpackten Studienmedikation ja nicht zur Kenntnis gelangen soll, welche Substanz sich in der Verpa- ckung befindet, kann die Angabe im Falle einer Placebo-kontrollierten Studie beispielsweise als „Substanz XY oder Placebo“ deklariert oder an- derweitig verschlüsselt werden. Um den Anforderungen einer ausreichenden Kennzeichnung eines Prüf- präparates zu genügen, definiert die GCP-V insgesamt 16 Elemente, die gut lesbar und allgemein verständlich in deutscher Sprache anzugeben sind. diese Elemente sind im Einzelnen (Quelle: § 5 Abs. 2 Satz 1 GCP-V): 1. Name oder Firma und Anschrift des Sponsors und die seines Auf- tragnehmers (CRo), soweit er nicht selbst Sponsor ist, 2. telefonnummer des Sponsors und die seines Auftragnehmers (CRo), soweit er nicht selbst Sponsor ist, sofern die telefonnummern nicht in einem Begleitdokument aufgeführt sind, das der betroffenen Person auszuhändigen ist, 3. Bezeichnung und Stärke des Prüfpräparates, 4. Chargenbezeichnung mit der Abkürzung „Ch.-B.“ oder Code-Num- mer der Prüfung, 5. darreichungsform, 6. Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Stückzahl, 7. Art der Anwendung, 8. dosierungsanleitung mit Einzel- oder tagesgaben oder diesbezügli- cher Verweis auf ein Begleitdokument oder die Anweisung eines Prüfarztes, 9. dauer der Verwendbarkeit (Verfalldatum mit dem Hinweis „verwend- bar bis“ oder, soweit die Art des Prüfpräparates dies erlaubt, datum der Nachtestung) unter Angabe von Monat und Jahr, 88 10. Prüfplancode, der die Identifizierung der klinischen Prüfung, der Prüfstelle, des Prüfers und des Sponsors ermöglicht, sofern nicht in einem Begleitdokument enthalten, das der betroffenen Person ausge- händigt werden kann, 11. von der europäischen datenbank vergebene EudraCt-Nummer, so- fern diese nicht in einem Begleitdokument enthalten ist, 12. Identifizierungscode der betroffenen Person, und, sofern erforderlich, Kennzeichnung der Einnahmesequenz, sofern nicht in einem Begleit- dokument enthalten, das der betroffenen Person ausgehändigt wer- den kann, 13. Hinweis, dass das Arzneimittel zur klinischen Prüfung bestimmt ist, 14. Aufbewahrungs- oder lagerungshinweise, sofern dies in der Geneh- migung für die klinische Prüfung vorgesehen ist, 15. Hinweis, dass das Prüfpräparat unzugänglich für Kinder aufbewahrt werden soll, sofern das Prüfpräparat dazu bestimmt ist, der betroffe- nen Person ausgehändigt zu werden, 16. besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht ver- wendeten Prüfpräparaten oder sonstige besondere Vorsichtsmaßnah- men, um Gefahren für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu vermeiden, oder Angaben für die Rückgabe. Solange das Behältnis für die Prüfsubstanz fest verbunden ist mit der äusseren Umhüllung, ist es ausreichend die Kennzeichnung auf der äuße- ren Umhüllung vorzunehmen. § 5 GCP-V enthält weitere Informationen zur Beschriftung des Prüfprä- parates, die nur in bestimmten Fällen zu berücksichtigen sind, z. B. ●● Beschriftung von durchdrückpackungen ●● Beschriftung von Behältnissen von nicht mehr als 10 Milliliter Volu- men ●● Vorgehensweise bei der Verlängerung der Verwendbarkeit Zusätzliche Informationen dürfen auf den Etiketten erscheinen. So ist es ratsam, für die verschiedenen Verpackungsformen, die häufig bei einer Patientenpackung notwendig werden (wie z. B. Umkarton, Packung für eine bestimmte Phase, Wochenpackung, tagespackung etc.), unterschied- liche Etiketten mit entsprechenden Informationen zu verwenden. dies erleichtert dem Prüfarzt und/oder dem Patienten die orientierung vor al- lem in komplexen Studien. Um die korrekte Zuordnung der Medikation zum randomisierten Patienten zu dokumentieren, hat es sich als hilfreich erwiesen, auf den Medikationspaketen Abreißetiketten mit der Patien- tennummer (Nummer aus der Materialliste, falls nicht mit Patientenkits gearbeitet wird) zur Verfügung zu stellen, so dass bei erstmaliger Öffnung des Paketes das Abreißetikett in das korrespondierende CRF eingeklebt werden kann. der Monitor überprüft beim Monitorbesuch, ob diese do- kumentation erfolgt ist, und überprüft die Richtigkeit der Nummern. 89 dieser Vorgang hat schon einige Fehlzuweisungen aufgedeckt bzw. die Aufmerksamkeit des Prüfers in dieser Hinsicht gestärkt. Bei klinischen Prüfungen mit zugelassener Medikation erscheint der Handelsname nicht auf dem Etikett. Es ist weiterhin zu beachten, dass die Vorgaben der GCP-V nur für deutschland gültig sind und andere länder andere Bestimmungen haben (landessprachliche Etikettierung etc.). dies bedeutet, dass bei der teil- nahme deutscher Zentren an klinischen Prüfungen – ganz gleich, ob es sich um eine nationale oder internationale multizentrische Studie handelt – immer die Vorgaben der GCP-V zu beachten sind und umgekehrt in einem anderen land, in dem ein Studienzentrum lokalisiert ist, grund- sätzlich das dortige Gesetz eingehalten werden muss. 2.6 Anforderungen des Arztes Bei der Studienmedikation, die ausschließlich vom Prüfarzt appliziert wird (z. B. bei Phase-I-Prüfungen oder intravenöser/intramuskulärer Gabe), kommt es weniger auf ein ansprechendes Äußeres der Verpackung an als darauf, dem Prüfarzt die Handhabung der Medikation zu erleich- tern. dies gilt besonders dann, wenn der einzelne Patient pro Behandlungstag/-phase unterschiedliche Medikationseinheiten erhalten soll. diese müssen leicht und schnell erkennbar sowie eindeutig in der Beschriftung oder sonstigen Kennzeichnung sein. Auch die Notfall- oder Reservemedikation, die beim Eintreten bestimmter Ereignisse angewen- det werden soll, kann durch ein entsprechendes Äußeres schnell identifi- ziert werden und erspart dem Prüfer langes Suchen. der Monitor, der die Gegebenheiten vor ort – in der Klinik oder Praxis – am besten kennt, kann zur optimalen Gestaltung der Medikation beitragen. Auf diese Wei- se soll verhindert werden, dass die Aufmachung der Medikation nur „am grünen tisch“ entschieden wird und praxisfern ist. 2.6.1 Anforderungen des Monitors Auch für den Monitor muss die Aufmachung der Medikation das Arbei- ten mit ihr erleichtern. Schliesslich muss er ihren korrekten Gebrauch kontrollieren, feststellen, ob in der jeweiligen Phase die richtige Verpa- ckungseinheit gegeben wird, wieviel Medikation verbraucht und wieviel unbenutzt zurückgegeben wurde. dies hat Auswirkungen auf die CRF- Gestaltung. das CRF muss eine eindeutige dokumentation erlauben. Auch in diesem Fall ist es Aufgabe des Monitors, auf Übereinstimmung zu achten. 90 3.3.4 Investigator Initiated Trials/Non-Commercial Trials Klinische Studien können als Sponsor ein pharmazeutisches Unterneh- men (Commercial trial) oder eine wissenschaftliche Einrichtung, z. B. Universität, Klinik, Arztpraxis, Fachgesellschaft, haben. Solche Studien werden als Non-Commercial trials oder Investigator Initiated trials (IIt) oder auch wissenschaftsgetriebene Studien bezeichnet.