Gute Hygiene Praxis

Gute Hygiene-Praxis bei der Behandlung von Pharma-Verschlüssen Dipl.-Ing. Martin Düblin Y-Tec GmbH, Oberwil (Schweiz) Zusammenfassung Unter dem Aspekt einer Guten Hygiene-Praxis werden in dem folgenden Artikel Anforderungen, Verfahrenstechnik und Beispiele von Lösungen für die Anlagentechnik zur Behandlung von Verschlüssen aller Art vorgestellt. Verschlüsse können auf verschiedene Weise behandelt und auf Primär- packmittel wie z. B. Vials gebracht werden. Nicht nur die eigentliche(n) An- lage(n) für die Behandlung, sondern das Konzept der gesamten Kette von der Anlieferung bis zur Abfüllung, die Anzahl der verschiedenen verwende- ten Verschlüsse und der erforderlichen Kapazitäten wie auch die baulichen Gegebenheiten müssen berücksichtigt werden. Für eine Beurteilung der Lösung ist auch eine betriebswirtschaftliche Be- trachtung durchzuführen. Es ist bedauerlich, wenn eine reine Investitions- betrachtung gemacht und auf die Betriebskostenrechnung verzichtet wird. Erst die Gesamtbetrachtung ermöglicht eine objektive Beurteilung und führte mitunter schon zu sehr interessanten Lösungen. Dass Grundanforderungen nach einem zuverlässigen System, nach einer durchgängigen Qualifizierung und Validierung wie auch nach einem adä- quaten Steuerungssystem erfüllt sein müssen, versteht sich von selbst. Abstract Good Hygienic Practice for the Treatment of Pharma Closures The requests, the process technics and examples of solutions of the equip- ment for the treatment of any closures are presented within this article, based on the good hygienic practice. Closures may be treated, transferred and put onto the primary packings in different ways. Not only the equipment for the treatment but as well the concept for the whole production chain, from delivery to filling, the number of different closures and its requested capacities and as well the situation of the building have to be considered. To review the solution, it is essential to execute an economical analysis as well. It is unfortunate to analyse the investment only by disclaiming the analysis of the operating costs. Only the overall evaluation allows an objec- tive decision and has lead meanwhile to very interesting solutions. It is clearly understood, that the basics as a reliable system, the entire qualification and validation activities and an adequately control system have to be fullfilled. Key words Aseptische Fertigung · Gute Hygiene-Praxis · Sterile Fertigung · Stopfen · Verschlüsse 18 Abb. 1: Beispiele für Verschlüsse. 1. Einleitung An sterile und aseptische Arzneimittel werden hohe Qualitätsanforderungen gestellt. Um diesen zu genügen, ist eine lückenlose und adäquate Qualitäts- sicherung innerhalb der gesamten Herstellungskette unter Einbeziehung aller daran beteiligten Personen und Systeme, Geräte und Anlagen, Medien und Edukte, Zulieferer und Hersteller, Produktions- und Hilfspersonal sowie Über- wachung und Analytik erforderlich. Der folgende Beitrag beschäftigt sich mit dem Bereich der Primärpackmittel für das Endprodukt. Genauer mit Verschlüssen (Abb. 1) wie Gummistopfen, Alu- Caps und Tip-Caps. Diese sind sehr sensitiv, weil sie in direktem Kontakt zum Arzneimittel stehen; es sind deshalb keine Unzulänglichkeiten erlaubt. Für sterile und aseptische Darreichungsformen werden als Primärpackmittel Ampullen, Vials, Spritzen, Beutel und Flaschen verwendet. Ampullen und Beu- tel scheiden aufgrund ihrer Verschlussart allerdings für die nachstehenden Betrachtungen aus. Die anderen Primärpackmittel benötigen zum Verschließen des Primärpackmittels entsprechende Elemente. Für Vials und Spritzen kom- men Gummistopfen und Tip-Caps zum Einsatz. Zum mechanischen Schutz werden die Gummistopfen auf den Vials mit Alu-Caps gesichert. Bei Vials gibt es weiterhin die Möglichkeit des Verschließens durch Alu-Caps mit eingelegter Dichtung. Jegliche Weiterentwicklungen vorerwähnter Typen wie auch gänzli- che Neuentwicklungen gehören ebenfalls zu dieser Aufzählung. 2. Anforderungen an Verschlüsse für Primärpackmittel Die vorhandenen Regelwerke zur Herstellung von Arzneimitteln (EG-GMP-Leit- faden, die Pharmakopöen und Empfehlungen von Pharmaorganisationen wie ISPE, PDA etc.) geben den gültigen Rahmen vor. Jedoch sind nur allgemeine Angaben zu finden. Detaillierte Vorgaben, wie z. B. Verschlüsse zu behandeln 19 und was die Akzeptanzkriterien sind, werden nicht beschrieben. Dieser Artikel bietet eine Zusammenfassung der Behandlungsmöglichkeiten sowie der zu berücksichtigenden Qualitätsmerkmale von solchen Verschlüssen wie auch für die dazu notwendige Verfahrens- und Anlagentechnik. Um die aktuellen Bedürfnisse kennenzulernen werden nachfolgend die Erfah- rungen aus mehreren ausgeführten Projekten sinngemäß zusammengefasst und herangezogen. Alle Angaben sind nicht als verbindlich, sondern als bei- spielhaft anzusehen. Beschrieben wird die GMP-gerechte Behandlung dieser Verschlüsse inklusive der zu beachtenden Qualitätsmerkmale mit Bezug auf die dazu notwendige Anlagentechnik. Generell ist ein Trend der nachfolgend aufgeführten Kriterien hin zu Resultaten erhöhter Qualität zu beobachten. 3. Anforderungen an die Prozesse Tab. 1 gibt einen Überblick über die notwendigen Prozesse. 3.1 Waschen Die Partikelreduktion ist die vornehmliche und hauptsächliche Aufgabe des Waschprozesses. Eine Endotoxin-Reduktion schließt sich daran an, wobei die- se abhängig ist vom Zustand der Verschlüsse bei der Anlieferung. Die Kontrolle der Restmengen an Detergens oder Phosphat ist notwendig, so- fern Detergens eingesetzt wird. 3.1.1 Partikelreduktion Die partikuläre Reinheit wird bestimmt. Um die Partikelreduktion bestimmen zu können, werden vor und nach dem Waschprozess die Partikelkonzentrationen auf den Verschlüssen ermittelt. Dazu werden die Partikel unter Laminar Flow (LF) mit Alkohol oder Wasser für Injektionszwecke (WFI) vorsichtig von den Oberflächen der Verschlüsse gelöst, mit Hilfe der Membranfiltration gesammelt und danach unter dem Mikroskop ausgewertet. Als Vergleichswerte werden Kennzahlen ermittelt. Aufgrund differierender Mess- methoden unterscheiden sich diese von Pharmaunternehmen zu Pharmaunter- nehmen und können nicht generell als Vergleich verwendet werden. Alternativ kann das Waschwasser mittels Laserbeugungsspektrometer analy- siert und die Kennzahl ermittelt werden. Grundsätzlich muss mit einer Stopfenbehandlung die Anzahl der Partikel redu- ziert werden. Das heißt, diese Anzahl ist bei der Anlieferung grösser als nach der Behandlung. Üblicherweise wird in der Praxis gefordert, die Partikel um den Faktor 5 bis 10 zu reduzieren. Die in Abhängigkeit von den Partikelgrößen möglichen Akzeptanzkriterien sind: Bis 5 µm max. 1000 Partikel, bis 10 µm max. 50 Partikel und bis 25 µm max. 1 Partikel. 3.1.2 Endotoxin-Reduktion Die Restmenge an Endotoxinen wird bestimmt. Die an den Oberflächen anhaftenden Endotoxine werden mit dem Waschvor- gang reduziert. Aufgrund der mit diesem Test verbundenen Belastung für die Anlage wird jedoch oft von diesem Nachweis abgesehen. Für den Test werden Verschlüsse, die mit einer definierten Menge an Endotoxi- nen belastet sind, gewaschen und nach dem Prozess mit der LAL-Methode un- tersucht. Diese Testprozeduren sind bekannt und international standardisiert. 20 Reinigung von Betriebs- räumen als Einflussfaktor zum Reinraumprodukt Susanne Dutly Baur mor 4s, Windlach (Schweiz) Zusammenfassung Eine Putzfrau, die man einfach hinstellt und die dann schon weiß was zu tun ist, hat im Reinraum nichts zu suchen. Ein sorgfältig erstelltes Reinigungskonzept, geschultes und instruiertes Rei- nigungspersonal sowie eine lückenlose Dokumentation bilden die Haupt- elemente, um den Anforderungen gerecht zu werden. Anforderungen, die ausnahmslos an alle direkten Einflussfaktoren zum Reinraumprodukt gestellt werden. Abstract Cleaning of Operating Rooms as Factor Affecting Clean Room Products To suppose a scrubwoman to know what has to be done and to simply send her into the clean room is not appropriate. A carefully designed cleaning programme, trained and well-instructed clean- ing staff as well as a complete documentation form the main points are the main topics to fulfil the needs. Needs which are requested without exception on all factors of influence to the cleanroom product. Key words Pharmazeutische Betriebsräume · Reinräume, Reinigung 1. Reinigung von Reinräumen Trotz hoher Luftreinheit ist es unumgänglich, auch in einem Reinraum Böden, Wände und Geräteoberflächen regelmäßig zu reinigen. Die Reinigung im Reinraum steht als direkter Einflussfaktor zum Produkt. Ein Reinigungskonzept muss optimal im Gesamtsystem integriert sein, um schluss- endlich zusammen mit allen anderen Einflussfaktoren einen störungsfreien Fer- tigungsprozess zu gewährleisten. Um diese Anforderung zu erfüllen, muss auch der Gebäudedienstleister die Reinraumtechnologie ganzheitlich erfassen und die Einflüsse und Zusammenhänge im Gesamtsystem kennen.