Leitfaden Klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel – biopharmazeutische Arzneimittel Biotechnologische oder biologische Produkte umfassen allogene und xenogene Proteine, Polypeptide oder Proteine, die aus Geweben, Körperflüssigkeiten oder Zellkulturen isoliert, durch biotechnologische und/oder gentechnologische Verfahren (rekombinante DNA- oder Hybridoma-Technologien) oder in transgenen Tieren unter Einhaltung der GLP- (USA: http://www.fda.gov/cdrh/dsma/cgmphome.html, EU: http://dg3.eudra.org/eudralex/vol-4/ home.htm) und GMP-Anforderungen hergestellt werden. Von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln kann erwartet werden, daß sie im Vergleich zu analogen Produkten aus menschlichem oder tierischem Ausgangsmaterial weniger Ver- unreinigungen (aus dem Herstellungsprozeß, u. a. Antigene) und keine Pathogene (Viren) enthalten und somit sicherer sind als solche natürlichen Ursprungs. TABLE 1: Provisional Categorisation of Biotechnology Products for Pre-Clinical Safety Testing (EudraLex Vol. 3B S13A.) PRODUCT GROUP BIOCHEMICAL GROUP Hormones Blood Monoclonal Vaccines & Cytokines Products Antibodies (Antigens) and other Regulatory Factors I Identical Polypeptides & + + +a -c Proteins II Closely Related but Different + + +a +c Polypeptides & Proteins III Distantly Related or Unrelated +d - +b + Polypeptides & Proteins +/- Products in this class are currently available (+), are not available (-). I Polypeptides and proteins shown to be identical to naturally occurring human polypeptides and proteins. II Polypeptides and proteins closely related to human polypeptides and proteins, but containing known differences in amino acid sequences and/or post-translational modification(s) that may affect biological activity or immunogenicity or both. This category also includes proteins whose structure may be identical to the natural product but where this cannot yet be verified. III Polypeptides and proteins distantly related or unrelated to human polypeptides and proteins (e. g. murine monoclonal antibodies and viral/bacterial antigens). a) Human monoclonal antibodies. b) Murine monoclonal antibodies. c) In some instances, e. g. anti-fertility vaccines, products may be identical to or closely related to human polypeptides and proteins. d) Polypeptides and proteins having regulatory activity, but having little homology with known human polypeptides and proteins. Methodik klinischer Prüfungen 175 Regelungen zur Entwicklung biotechnologischer Arzneimittel Für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel ist das zentralisierte Gemeinschaftsverfahren in der EG zwingend vorgeschrieben. Die klinische Entwicklung biotechnologischer und biologischer Produkte ist daher sowohl den europäischen Regularien als auch dem AMG unterworfen. Nichtklinische Anforderungen zur klinischen Prüfung mit biotechnologischen Substanzen (Vol. 3A of the „Rules Governing medicinal products in the EU“– Eudralex, CPMP/ICH/ 302/95, CPMP/ICH/365/96, CPMP/EWP/226/02, RL 2003/63/EG Annex I; Plasma Master File):  General Biotechnology Guidelines und Active Substance and Medicinal Products Guide- lines (NTA 2B, CTD-Module 3, edition 2001, page 247 ff);  Überprüfung des Gesamtherstellungsprozesses (ausführliche Darstellung der Anforde- rungen siehe : Annex I 1.3 Module 3)  Qualität der Ausgangsmaterialien,  Validierung jedes Herstellungsschrittes,  Reinigungsprozesse: Verunreinigungen z. B. aus Wirtszellen, Viren (Retroviren kön- nen rekombinieren), DNS (ist z. T. oral resorbierbar und kann/könnte in Wirtzellen eingebaut werden), Kontaminationen, ... (Behörden führen Einzelfallbewertungen durch);  Stabilität der Molekularstruktur/Strukturidentität aus dem Small-Scale-Bereich (< 200 Liter pro Produktionsansatz) und dem Large-Scale-Bereich (bis 10 000 Liter pro Produk- tionsansatz);  Erhalt der physikalisch-chemischen Eigenschaften;  Stabilität/Erhalt der biologischen Aktivität unter vorgegebenen Lagerungsbedingungen (abhängig von Temperatur, Licht, Ionenkonzentrationen, osmotischem Druck, Viskosität, Scherkräften; Aktivitätsverlust durch z. B. Oxidation);  konstantes Verunreinigungsprofil (nach/trotz Abreicherungen);  Untersuchungen zur Aktivierung/Beeinflussung von Zell- und Enzymsystemen (Makro- phagen, Neutrophilen oder Thrombozyten); Komplementsystem, Kininen, Gerinnung, Freisetzung von Mediatormolekülen (Histamin, Thromboxan-Metaboliten, Leukotrienen und Interleukinen);  Untersuchungen zur Proteinbindung;  Ausschluß einer Verunreinigung mit Endotoxinen; Diese Untersuchungen sollten in Abhängigkeit von der Art einer biotechnologischen Prüf- substanz mit einer ausreichenden Zahl verschiedener Herstellungschargen durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit der Prüfsubstanz aus verschiedenen Chargen sicherzustellen. Ein Teil dieser Untersuchungen ist auch zur späteren Chargenüberprüfung unmittelbar nach deren Herstellung sowie nach bestimmten Lagerungszeiträumen durchzuführen. Besonderheiten klinischer Prüfungen mit biotechnologischen Substanzen Die Studiendesigns sollten, wenn ethisch vertretbar, kontrolliert und randomisiert angelegt sein. Weiterhin ist, soweit zutreffend, folgendes zu berücksichtigen:  Dosisabhängigkeit der Wirkung oder Wirksamkeit ist im Einzelfall abzuklären;  Serumkonzentrationen biotechnologischer Substanzen sind in den meisten Fällen nicht direkt meßbar oder nicht von gleichen/ähnlichen körpereigenen Substanzen unterscheid- bar (Bioverteilung);  kurze Halbwertszeiten vieler biologischer Substanzen erfordern intravenöse oder subku- tane Applikationen (Biopersistenz); 176 Kapitel 2  Wirkung oder Wirksamkeit wird häufig durch Induktion/Stimulation/Rückkopplungen (mit) anderer (anderen) körpereigener (körpereigenen) Stoffe/Cytokine (Stoffen/ Cytokinen) erreicht;  häufige unerwünschte Wirkungen biotechnologischer Substanzen sind leichtes Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen, Hypotension (Flu-like-Syndrom) (Vorbehandlung mit Stero- iden und NSAIDs erforderlich – Cave Interaktionen);  bei Impfstoffen und Seren ist der immunologische Patientenstatus zu erfassen, ebenso die lokale epidemiologische Situation des Umfeldes bezüglich der Indikation. Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit  Analog den präklinischen Anforderungen (s. o.);  Grundsätzlich ist folgendes zu untersuchen und zu überwachen:  Verteilung und Überlebensdauer der Substanzen im menschlichen Körper,  Menge/Konzentrationen und zeitlicher Verlauf der Substanzen,  zelluläre und/oder humorale immunologische Reaktionen gegen übertragene Produk- te (z. B. neutralisierende und nichtneutralisierende Antikörper – Resistenzentwick- lung),  Langzeitbeobachtung der Patienten;  Wachstumsfaktoren oder Substanzen mit stimulierendem Einfluß auf Zellen könn(t)en  ruhende potentiell maligne Zellen zum Wachstum anregen,  ruhende Zellen mit genetischen oder erworbenen Chromosomendefekten zur Expres- sion anregen. Literatur Biotechnologie im Arzneimittelbereich (BAH): http://www.bah-bonn.de/arzneimittel/biotechnologie/ index.html EMEA Biotechnology (BWP): http://www.emea.eu.int/sitemap.htm Informationsportal für Biotechnologie: http://www.i-s-b.org, http://europa.eu.int/comm/biotechnology Pre-clinical Biological Safety Testing on Medicinal Products Derived From Biotechnology. EudraLex VOLUME 3B S13A. http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/home.htm FDA: CBER Guidances/Guidelines/Points to Consider: http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm Alphabetical List of Licensed Biological Products: http://www.fda.gov/cber/ep/part3.htm Licensed/Approved HIV, HTLV and Hepatitis Tests. http://www.fda.gov/cber/products/testkits.htm Arzneimittel für neuartige Therapien „Arzneimittel für neuartige Therapien beruhen auf Herstellungsverfahren, in deren Mittel- punkt verschiedene durch Gentransfer erzeugte Biomoleküle stehen, und/oder auf biologi- schen zu therapeutischen Zwecken veränderten Zellen als Wirkstoffe oder Wirkstoffbestand- teile.“ (RL 2003/63/EC ANNEX I). Zu den Arzneimitteln für neuartige Therapien zählen Gentherapeutika und somatische Zell- therapeutika. Gentherapeutika (SGT) Die molekularbiologischen und gentechnologischen Entwicklungen mit rekombinanter DNS ermöglichen einen Gentransfer – therapeutisch beabsichtigte vorübergehende oder stabile Übertragung expressionsfähiger Nukleinsäuren oder nichtexpressionsfähiger Oligo- Methodik klinischer Prüfungen 177 desoxynukleotide – in menschliche somatische Körperzellen. Dabei werden genetische In- formationen durch physikalisch-chemische oder durch viral vermittelte Transfermethoden übertragen. „Die somatische Gentherapie wird definiert als ein medizinisches Behandlungsverfahren, bei welchem ein direkter Gen- bzw. Nukleinsäuretransfer mit dem Ziel der Modifizierung des Erbgutes somatischer Zellen oder ein Transfer bereits gentechnisch veränderter somatischer Zellen in den Organismus vorgenommen wird.“ (Abschlußbericht der Bund-Länder-Arbeits- gruppe Somatische Gentherapie, 1998). Die RL 2003/63/EG Anlage 1 besagt: „1.GENTHERPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN).