Die Mission begann mit dem Flug STS-121 der Raumfähre Discovery am 4. Juli 2006 und endete mit Flug STS-116 am 22. Dezember 2006. Während der fünf Monate dauernden Mission standen neben technischen Arbeiten auf der ISS, einem Außenbordeinsatz auch mehr als 30 wissenschaftliche Experimente auf dem Flugprogramm von Thomas Reiter. Bereits zwei Tage nach seiner Ankunft auf der Internationalen Raumstation übernahm Thomas Reiter seine Aufgaben als Flugingenieur in der 13. Langzeit-Besatzung (Expedition 13) und nach deren Rückkehr zur Erde innerhalb der Expedition 14. Auch die Erfahrungen bei Außenbordeinsätzen waren bald nach seiner Ankunft auf der Raumstation gefragt. Reiter unternahm bis dahin bereits zwei Außenbordeinsätze auf der russischen Raumstation Mir während seiner 179-tägigen Euromir 95 Mission vom 3. September 1995 bis 29. Februar 1996.
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